近日，國家藥監局發(fā)布《應用納米材料的醫療器械安全性和有效性評價(jià)指導原則第一部分：體系框架》（通告2021年 第65號）（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《指導原則》）?，F將《指導原則》制定的背景、主要內容和重點(diǎn)問(wèn)題說(shuō)明如下：
一、制定背景
納米技術(shù)是當今世界科技前沿領(lǐng)域較為活躍的研究方向。納米技術(shù)在疾病的診斷、治療、檢測等方面應用日益增加。與傳統材料相比，納米材料由于其優(yōu)越的納米效應，在醫療器械領(lǐng)域具有廣泛的應用前景。
現有的醫療器械中應用的納米材料包括添加到醫療器械中的游離態(tài)納米材料，利用納米材料特性增加生物學(xué)活性或者預防感染的固化納米材料以及利用納米技術(shù)設計制備成納米結構的醫療器械等。
當前，國際學(xué)術(shù)界關(guān)于納米材料的安全性評價(jià)研究處于快速發(fā)展中，但均認為在含有納米材料的醫療器械進(jìn)入市場(chǎng)前，對其中所含納米材料的安全性進(jìn)行評估研究是必要的。納米材料的特殊結構可突破傳統的吸收途徑和吸收方式，因此其在理化性質(zhì)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、代謝動(dòng)力學(xué)等方面可能表現出新的特性。同時(shí)，在納米醫療器械發(fā)展過(guò)程中，會(huì )涉及到具有功能各異、性狀多樣且種類(lèi)繁多的不同種類(lèi)納米材料。這些納米尺度的材料與生命體系相互作用，會(huì )產(chǎn)生特有的生物學(xué)效應及健康效應。納米材料獨特的物理、化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)為醫療器械獲得突破性發(fā)展提供了新的機遇，同時(shí)也對其安全性評價(jià)帶來(lái)了新的挑戰。需要對該類(lèi)產(chǎn)品安全有效性進(jìn)行全面評估，科學(xué)的對其臨床應用進(jìn)行風(fēng)險受益評價(jià)。
系統理解納米生物材料的生物學(xué)效應，建立科學(xué)和客觀(guān)的納米材料安全性有效性評價(jià)方法體系，建立規范化的納米生物材料評價(jià)方法，既是保障廣大人民群眾用械安全的重要舉措，也是推動(dòng)和促進(jìn)納米醫療器械產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要支撐。
國家藥監局歷來(lái)高度重視對于應用納米材料的醫療器械安全性有效性評價(jià)研究工作。2020年，由國家納米科學(xué)中心牽頭，國家藥監局器審中心和中檢院聯(lián)合組建的國家藥監局納米技術(shù)產(chǎn)品研究與評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗室組建。2021年，國家藥監局在第二批監管科學(xué)行動(dòng)計劃研究項目中，也專(zhuān)門(mén)設立了納米醫療器械監管科學(xué)研究項目?！稇眉{米材料的醫療器械安全性和有效性評價(jià)》系列指導原則正是重點(diǎn)實(shí)驗室和國家局監管科學(xué)研究項目研究的重點(diǎn)任務(wù)。
在前期充分準備基礎上，國家藥監局器審中心于2020年啟動(dòng)編寫(xiě)《應用納米材料的醫療器械安全性和有效性評價(jià)第一部分：總體框架》的工作。經(jīng)過(guò)前期廣泛調研、初稿編寫(xiě)、專(zhuān)家函審、網(wǎng)上征求意見(jiàn)、修改完善，以及定稿會(huì )等流程，最終完成定稿，并由國家藥監局于2021年8月23日對外發(fā)布。
二、主要內容
在“適用范圍”部分明確了本系列指導原則的適用范圍，以及不適用情形。
在“一般原則”部分提出了應用納米材料的醫療器械的分類(lèi)原則，該類(lèi)醫療器械的風(fēng)險—受益評估原則，以及產(chǎn)品安全性評價(jià)的流程和路徑。同時(shí)，《指導原則》建議應用納米材料的醫療器械有效性評價(jià)方法可包括臺架試驗、體外測試、計算機模擬、動(dòng)物實(shí)驗和臨床試驗。在本部分，概括了對應用納米材料的醫療器械的評價(jià)體系框架，包括理化表征、生物學(xué)評價(jià)、動(dòng)物實(shí)驗評價(jià)、體外替代測試/計算機模擬研究及臨床評價(jià)。
在“理化表征”部分，論述了應用納米材料的醫療器械理化表征的一般原則，并對表征參數和方法的選取提供了建議。
在“生物學(xué)評價(jià)”部分，分別對于應用納米材料的醫療器械生物學(xué)評價(jià)的樣品制備、醫療器械中納米材料的釋放場(chǎng)景、毒代動(dòng)力學(xué)、以及生物學(xué)評價(jià)項目中細胞毒性、刺激性和致敏性、全身毒性、熱原、植入、血液相容性、遺傳毒性、致癌性和生殖毒性等方面內容進(jìn)行了論述。在此基礎上，提供了應用納米材料的醫療器械風(fēng)險評估的階段方法。
在“動(dòng)物實(shí)驗”部分，從可行性、安全性和有效性三方面進(jìn)行考慮，給出了應用納米材料的醫療器械開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗的原則。
在“體外替代測試/計算機模擬研究”部分，基于實(shí)驗動(dòng)物代替、減少和優(yōu)化（3R）原則，以及國內外對于體外替代測試和計算機模擬研究的最新研究進(jìn)展，論述了用體外替代測試和計算機模擬方法對于納米醫療器械開(kāi)展安全性和有效性研究的原則和考慮因素。
在“臨床評價(jià)”部分，除應用納米材料的醫療器械臨床評價(jià)的一般考慮之外，還論述了臨床評價(jià)中對于納米材料特殊因素和風(fēng)險的應對策略。
在“術(shù)語(yǔ)定義”部分，提供了應用納米材料的醫療器械所涉及術(shù)語(yǔ)的科學(xué)定義。
三、重點(diǎn)問(wèn)題
由于納米技術(shù)是一個(gè)新興的前沿技術(shù)領(lǐng)域，對于應用納米材料的醫療器械安全性和有效性評價(jià)，目前仍有許多問(wèn)題尚未解決，但國內外已有一些可用的工具、手段和標準，特別是與納米材料安全性測試相關(guān)的工具，本《指導原則》盡可能識別并包含這些工具。建議申請人在對應用納米材料的醫療器械安全性和有效性進(jìn)行評價(jià)時(shí)，應盡可能采用已開(kāi)發(fā)的新工具、手段和標準，并需要注意對應用納米材料的醫療器械進(jìn)行安全性和有效性評價(jià)時(shí)考慮一些特殊因素。
?。ㄒ唬╆P(guān)于納米材料的定義問(wèn)題
本指導原則對于納米材料的定義依據是國家標準（GB/T 30544.1），納米材料是指任一外部維度、內部或表面結構處于納米尺度的材料，而納米尺度是指1nm—100 nm之間的尺寸范圍。然而，納米材料的科學(xué)定義，國際科學(xué)界仍在討論，隨著(zhù)對于納米技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)界對于何為納米尺度，納米尺度的外延等問(wèn)題不斷有新的認識。因此，對于一種材料是否為納米材料，應主要考察其是否具有宏觀(guān)尺度所不具備，且無(wú)法由其他尺度外推得出的獨特性質(zhì)。
?。ǘ╆P(guān)于本指導原則的適用范圍問(wèn)題
本指導原則不適用于：
1.應用納米材料的體外診斷（In Vitro Diagnosis，IVD）產(chǎn)品，但在考慮IVD產(chǎn)品有效性時(shí)，可參考相關(guān)內容；
2.應用納米材料的賦能技術(shù)；
3.應用納米材料的藥品；
4.應用納米材料的醫療器械在制造和廢棄過(guò)程中造成的職業(yè)和環(huán)境風(fēng)險。
因IVD產(chǎn)品不與人體接觸，所以對于納米材料的安全性，僅考慮制造和廢棄過(guò)程中的職業(yè)和環(huán)境風(fēng)險，而不是對于醫療器械進(jìn)行評價(jià)。作為一類(lèi)應用廣泛的平臺性技術(shù)，納米技術(shù)的應用不限于醫療器械，在微電子等領(lǐng)域應用更為普遍，如目前的芯片，多數都需要采用納米加工技術(shù)。而采用納米技術(shù)賦能制造的產(chǎn)品，本身不被視為納米產(chǎn)品。納米技術(shù)在醫藥領(lǐng)域的應用，可能產(chǎn)生一系列新的醫療產(chǎn)品，其中可能包括藥品或藥械組合產(chǎn)品，本指導原則僅適用于由國家藥監局標準管理部門(mén)明確界定為醫療器械的產(chǎn)品。
?。ㄈ╆P(guān)于應用納米材料的醫療器械風(fēng)險評估問(wèn)題
應用納米材料的醫療器械需符合GB/T 16886.1、YY/T 0316和《醫療器械產(chǎn)品受益-風(fēng)險評估注冊技術(shù)審查指導原則》等文件中規定的風(fēng)險因素，主要包括納米材料從器械釋放的可能性、暴露劑量、暴露途徑、接觸部位和暴露時(shí)間。風(fēng)險評估最重要的因素是納米材料從醫療器械中釋放的可能性。風(fēng)險評估應分階段、有步驟進(jìn)行，考慮暴露評估（納米材料釋放）、納米材料分布及持續存留和環(huán)境轉化、危害識別，并最終根據產(chǎn)品的適用范圍是否給患者帶來(lái)足夠的受益來(lái)綜合考慮產(chǎn)品風(fēng)險。
?。ㄋ模╆P(guān)于應用納米材料的醫療器械安全性評價(jià)問(wèn)題
由于納米材料的比表面積等因素不同，納米材料表現出不同的理化性質(zhì)，因此，生物體暴露于納米材料之后，可能表現出與常規材料不同的生物學(xué)反應。申請人應針對醫療器械的結構特征、預期用途、與人體的接觸途徑、所含納米材料的種類(lèi)和形態(tài)等因素，通過(guò)設計一系列試驗來(lái)確認測試系統的適用性，從而建立起適合所申報產(chǎn)品特點(diǎn)的生物學(xué)評價(jià)試驗方案。當前，GB/T 16886（ISO 10993）的生物學(xué)評價(jià)體系總體適用于納米材料，但具體到某一應用納米材料的醫療器械，其試驗方法、樣品制備、細胞系/動(dòng)物品系選擇、觀(guān)察終點(diǎn)、結果分析等均可能與常規材料不同。因此，需要各學(xué)科領(lǐng)域專(zhuān)家共同完成。
?。ㄎ澹╆P(guān)于應用納米材料的醫療器械理化表征問(wèn)題
ISO/TR 13014提供了與納米材料相關(guān)的生物學(xué)評價(jià)參數的詳細信息和每個(gè)參數進(jìn)行定量和/或定性分析的方法。但需要注意，如果對于某個(gè)納米材料，對某個(gè)特定屬性使用不同方法所獲得的結果不能直接比較，并且目前幾乎沒(méi)有統一方法對納米材料進(jìn)行理化評價(jià)以輔助形成可靠的試驗方案。申請人宜在醫療器械中納米材料的類(lèi)型、形式以及醫療器械預期用途的基礎上選擇表征的方法。納米材料的理化表征，對于醫療器械申請人的研發(fā)能力、實(shí)驗室質(zhì)量保證體系等要求很高。
?。╆P(guān)于應用納米材料的醫療器械生物學(xué)評價(jià)問(wèn)題
相比于常規材料，納米材料在樣品制備時(shí)會(huì )有溶解性和分散性的區別，因此可能需要考慮納米材料在樣品制備時(shí)的特殊性。由于納米材料被認為可能穿越所有的保護屏障，包括血腦屏障和胎盤(pán)屏障等，因此可能需要考慮納米材料的全身毒性，特別是中樞神經(jīng)毒性和生殖毒性?！吧锓肿庸凇钡男纬?，可能會(huì )影響其生物響應、動(dòng)力學(xué)、蓄積和毒性等生理效應。有些納米材料具有類(lèi)佐劑特性，可能會(huì )對免疫系統產(chǎn)生影響，需要關(guān)注免疫毒性。血液中納米材料暴露的時(shí)間間隔不同可能改變其毒代動(dòng)力學(xué)特征。綜上所述，應用納米材料的醫療器械生物學(xué)評價(jià)內容，在兼顧常規器械評價(jià)內容的基礎上，建議重點(diǎn)考慮與納米材料有關(guān)的其他問(wèn)題，如樣品制備，吸收、分布、代謝和排泄/清除（ADME）、全身毒性、中樞神經(jīng)毒性和免疫毒性等。
